欧州分子生物学研究所 2024年5月9日
研究者らは、クロマチンマークの正確な操作を可能にする新しいエピゲノム編集プラットフォームを開発し、遺伝子発現への直接的な影響を明らかにし、遺伝子制御メカニズムに関するこれまでの理解に疑問を投げかけています。
EMBLローマのハケットグループの研究により、クロマチンの改変を正確にプログラムする能力を解き放つ強力なエピジェネティック編集技術が開発されました。
遺伝子が分子レベルでどのように制御されているかを理解することこそ、現代生物学の中心的な課題です。この複雑なメカニズムは、主に転写因子と呼ばれるタンパク質、DNA 制御領域、およびエピジェネティック修飾 (クロマチン構造を変化させる化学変化) の相互作用によって駆動されます。細胞のゲノムのエピジェネティック修飾のセットは、エピゲノムと呼ばれます。
本日（5月9日）Nature Genetics誌に発表された研究で、ローマの欧州分子生物学研究所（EMBL）のハケットグループの科学者らは、ゲノムの任意の場所でエピジェネティックな変更をプログラムするシステムであるモジュール式エピゲノム編集プラットフォームを開発した。このシステムにより、科学者らは、遺伝子がmRNAにコピーされてタンパク質合成が促進されるメカニズムである転写に対する各クロマチン変更の影響を研究することができる。
クロマチン修飾は、発達、環境シグナルへの反応、疾患などの重要な生物学的プロセスの調節に寄与すると考えられています。
エピジェネティック編集ツールキットのクリエイティブな描写: 各建物は単一の遺伝子のエピジェネティック状態を表しています (暗い窓はサイレンシングされた遺伝子、明るい窓はアクティブな遺伝子)。クレーンは、ゲノムの任意の場所にクロマチンマークを新たに沈着させるエピジェネティック編集システムを示しています。Marzia Munafò
特定のクロマチンマークが遺伝子調節に与える影響を理解するために、これまでの研究では、健康な細胞と病気の細胞のゲノムにおけるその分布がマッピングされてきました。このデータを遺伝子発現分析や、特定の遺伝子を混乱させた場合の既知の影響と組み合わせることで、科学者はそのようなクロマチンマークの機能を特定しました。
しかし、クロマチンマークと遺伝子調節の因果関係を判定するのは困難であることが判明しています。課題は、クロマチンマーク、転写因子、調節 DNA 配列など、このような調節に関与する多くの複雑な要因の個々の寄与を分析することにあります。
ハケット グループの科学者は、ゲノム内の任意の領域に 9 つの生物学的に重要なクロマチン マークを正確にプログラムするモジュール式エピゲノム編集システムを開発しました。このシステムは、研究者が特定の DNA 位置に高い精度と正確さで変更を加えることができる、広く使用されているゲノム編集技術である CRISPR に基づいています。
このような精密な摂動により、研究者たちはクロマチンマークとその生物学的効果の因果関係を注意深く分析することができました。また、研究者たちは「レポーターシステム」を設計して使用し、単一細胞レベルで遺伝子発現の変化を測定し、DNA配列の変化が各クロマチンマークの影響にどのように影響するかを理解しました。その結果、遺伝子調節におけるさまざまな重要なクロマチンマークの因果的役割が明らかになりました。
例えば、研究者らは、これまで転写の結果であると考えられていたクロマチンマークである H3K4me3 の新しい役割を発見しました。研究者らは、H3K4me3 を特定の DNA 位置に人工的に追加すると、それ自体で実際に転写を増加できることを観察しました。
「これは非常にエキサイティングで予想外の結果であり、私たちの予想を覆すものでした」と、ハケット グループの博士研究員でこの研究の主任科学者であるクリスティーナ ポリカルピ氏は語ります。「私たちのデータは、複数の制御因子が相互作用して特定の細胞における遺伝子発現のレベルを調整する複雑な制御ネットワークを示しています。これらの因子には、既存のクロマチン構造、基礎となる DNA 配列、ゲノム内の位置が含まれます。」
ハケット氏と同僚は現在、有望なスタートアップ企業を通じてこの技術を活用する方法を模索している。次のステップは、さまざまな細胞タイプにわたる遺伝子を大規模に標的にすることで、これらの結論を確認し、拡張することだ。クロマチンマークが遺伝子の多様性と下流のメカニズムにわたる転写にどのように影響するかについても、まだ明らかにされていない。
「私たちのモジュール式エピジェネティック編集ツールキットは、ゲノムとエピゲノムの相互関係を分析するための新しい実験的アプローチです」と、EMBLローマのグループリーダー、ジェイミー・ハケット氏は語ります。「このシステムは、将来、ヒトの発達中や疾患における遺伝子活動への影響におけるエピゲノム変化の重要性をより正確に理解するために使用できる可能性があります。一方、この技術は、高度に調整可能な方法で望ましい遺伝子発現レベルをプログラムする能力も解き放ちます。これは、精密医療アプリケーションにとって刺激的な道であり、疾患の現場で役立つ可能性があります。」
参考文献：「ステマティックエピゲノム編集はクロマチン修飾の文脈依存的な指示機能を捉える」2024年5月9日、Nature Genetics。DOI: 10.1038/s41588-024-01706-w
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